1776. gada 29. jūnijā spāņu ekspedīcijas vienība, kuru vadīja virsnieks  Hosē Hoakins Moraga un franciskāņu mūks tēvs Fransisko Palū, lika pamatakmeni misijai pašā toreizējās Spānijas impērijas malā – Kalifornijas piekrastē. Misija tika nodēvēta par godu Svētajam Asīzes Franciskam un šo vārdu nes joprojām, kad kļuvusi par vienu no pasaules zināmākajām lielpilsētām – Sanfrancisko.

Līdz 18. gadsimta vidum spāņu īpašumi Kalifornijā bija Dieva aizmirsts lielās impērijas nostūris; karaļiem Madridē bija gana ko noņemties ar Eiropas lietām. Stāvoklis mainījās pēc tam, kad 18. gadsimta sākumā Hābsburgus Spānijas tronī nomainīja Burbonu dinastija. Burbonu valdnieki vairāk domāja par efektīvu savu īpašumu apsaimniekošanu, un pie tam 1741. gadā pie Ziemeļamerikas krastiem parādījās Vitusa Bēringa ekspedīcija, apliecinot Krievijas impēriskās ambīcijas šajā pasaules daļā. Sajutis konkurenci, Spānijas karalis Filips V ķērās pie spāņu ietekmes nostiprināšanas. Madrides valdība labi saprata, ka šo mērķu īstenošanai pirmām kārtām nepieciešami lojāli pavalstnieki, un lai par tādiem padarītu Kalifornijā dzīvojošos pueblo indiāņus, tie vispirms būtu vismaz jāiemāca sazināties spāņu valodā un jāpadara par krietniem katoļiem. Šai ziņā karalis varēja pilnībā paļauties uz katoļu mūku ordeņu spēkiem, kuriem misijas darbs starp pagāniskiem mežoņiem bija vārda tiešā nozīmē svēts pienākums.

Pirmie savas misijas spāņu īpašumu attālajos rajonos dibināja jezuīti, taču viņu attiecības ar laicīgo varu drīz sabojājās, un viņu vietu ieņēma franciskāņi. Līdz ar nelieliem militāriem kontingentiem padres devās arvien tālāk neapgūtajās zemēs, kur bieži vien līdz tam neviens kristietis nebija kāju spēris. 1776. gada jūnijā viena šāda ekspedīcija tēva Fransisko Palū un leitnanta Hosē Hoakina Moragas vadībā atklāja auglīgu ieleju ar dzidru strautu pie ērta līča okeāna krastā, un 1776. gada 29. jūnijā šeit tika likts pamatakmens Svētā Asīzes Franciska misijai – Mission San Francisco de Asis.

Mūku uzdevums Kalifornijas misijā izrādījās grūtāks, nekā tas sākumā šķita. Lai arī pueblo indiāņi labprāt kristījās un arī apguva eiropiešu lauksaimniecības metodes, pat misiju uzplaukuma periodā 19. gadsimta pirmajās desmitgadēs tās palika daļēji atkarīgas no valdības un katoļu organizācijām. Tikām ar Spānijas koloniālo varenību gāja arvien uz leju, 1821. gadā pēc vienpadsmit gadus ilguša kara Meksika ieguva neatkarību, un jaunajai republikai atkal jau bija svarīgākas rūpes par Kalifornijas misiju labklājību. Atbalsta vietā no Mehiko pienāca rīkojums par baznīcas zemju atsavināšanu, un Svētā Franciska misijā iestājās grūti laiki. Pārdesmit gados misijas ciemata indiāņu iedzīvotāju skaits saruka no 1100 līdz astoņiem cilvēkiem. Bet ap šo laiku savas pretenzijas uz Kalifornijas ielejām pieteica jauni saimnieki.

Jau 19. gadsimta 30. gados Kalifornijā ieradās pirmie ieceļotāji no Savienotajām Valstīm – vispirms mednieki un tirgotāji, vēlāk brīvas zemes meklētāji. Un kad 1846. gadā izcēlās karš starp Meksiku un Savienotajām Valstīm, amerikāņi apmēram gada laikā ar visai maziem spēkiem okupēja Kaliforniju. 1848. gada februārī Meksika galīgi atdeva šīs zemes Amerikai. Droši vien arī Amerikas sastāvā Kalifornija kādu laiku būtu attāls un neapgūts nostūris, taču dažas nedēļas pirms mierlīguma noslēgšanas Sjerranevadas kalnu piekājē tika atrasts paliels zelta tīrradnis. Drīz vien zelta iegulas atklājās arī citur Kalifornijā, un Kalifornijas zelta drudzis bija sācies. Tūkstošiem iedzīvoties kāru vīru no visas pasaules plūda uz Klusā okeāna rietumkrastu. Līcis, kuru septiņdesmit gadus iepriekš bija noskatījuši padre Palū un leitnants Moraga, izrādījās vienīgā gana dziļā osta zelta ieguves rajonu tuvumā, un šeit apmetās baņķieri, kuri finansēja zelta meklētājus. Dažos gados līdzās misijas ciematiņam izauga jauna lielpilsēta, un tā turpināja nest katoļu svētā vārdu, saukdamās Sanfrancisko.